Лабораторная диагностика остеопороза

С целью оценки метаболизма костной ткани применяются лабораторные методы диагностики. Цель лабораторной диагностики – исключение заболеваний, проявлением которых может быть остеопения (остеомаляция,болезнь Педжета, костные метастазы, миеломная болезнь и др.), установление причин вторичного ОП, а также – метаболическая характеристика ОП. Последняя важна не только для постановки диагноза, но и для выбора метода адекватной терапии и оценки ее эффективности.

Основная цель ранней биохимической диагностики остеопороза состоит в оценке интенсивности костного метаболизма. Для этого используются специальные биохимические маркеры, которые можно разделить на три группы.

Маркеры формирования костной ткани

1. Остеокальцин^[1]– основной неколлагеновый белок костного матрикса, который синтезируется остеобластами. Синтез остеокальцина зависит от витамина К и D, что до некоторой степени cнижает чувствительность и специфичность определения остеокальцина как маркера vетаболизма костной ткани. Но именно его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов костной ткани, поскольку остеокальцин крови – результат нового синтеза, а не освобождения его при резорбции кости.

Он синтезируется остеобластами во внеклеточное пространство кости, часть попадает в кровоток, где он и может быть проанализирован. Высокий уровень ПТГ подавляет выработку белка остеобластами, в результате чего снижается его концентрация в костной ткани и крови. По мнению многих авторов, этот показатель «возможный» прогностический индикатор усиления заболевания костей. При первичном ОП выявляется как нормальный, так и слегка повышенный уровень ОКЦ. Повышенное его содержание при первичном ОП обнаруживают у лиц с высоким уровнем костного обмена. Повышенный уровень декарбоксилированного ОКЦ может свидетельствовать об увеличении риска возникновения переломов бедра при сенильном ОП

Референсные значения^[2]:

Дети: 39,1-90,3 нг/мл

Женщины: 10,7 – 32,3 нг/мл

Мужчины: 14,9 – 35,3 нг/мл;

 

Повышение уровня остеокальцина^[3]:

• постменопаузальный остеопороз;
• остеомаляция;
• первичный и вторичный гиперпаратиреоз;
• болезнь Педжета;
• почечная остеодистрофия;
• опухоли, метастазы в кости;
• диффузный токсический зоб;
• быстрый рост у подростков;
• хроническая почечная недостаточность.

Внимание! При выраженном снижении клубочковой фильтрации, в частности, при хронической почечной недостаточности, уровень ОК в крови может быть завышенным. Наличие в кровотоке фрагментов ОК вследствие либо частичного его разрушения в сосудистом русле под воздействием циркулирующих протеаз, либо вследствие его разрушения в процессе резорбции кости также может приводить к завышенным значениям при определении ОК.

 

Понижение уровня остеокальцина^[3]:

• гиперкортицизм (болезнь и синдром Иценко — Кушинга);
• терапия глюкокортикоидными гормонами;
• гипопаратиреоз;
• первичный билиарный цирроз;
• беременность;
• дефицит соматотропина.

 

2. Кальцитонин (КТ)^[1] – продуцируется парафолликулярными клетками щитовидной железы и оказывает следующее влияние на костную ткань и метаболизм кальция и фосфора:

• ингибирует деятельность остеокластов и тем самым резорбцию костной ткани;
• стимулирует деятельность остеобластов, синтез костного матрикса и отложение кальция в костях;
• снижает содержание кальция в крови, стимулируя поступление его в кости;
• ингибирует поглощение костями фосфора и снижает содержание фосфатов в крови;
• увеличивает экскрецию с мочой кальция, фосфора, натрия, магния, калия, воды;
• стимулирует превращение в почках неактивной формы витамина D3 в биологически активную 1,25 (ОН)2D3 (кальцитриол) совместно с ПТГ

 

Референсные значения^[3]:

• Взрослые: < 150 пг/мл

 

Повышение уровня кальцитонина^[3]:

1. Медуллярный рак щитовидной железы;
2. гиперплазия С-клеток: некоторые случаи рака легких, грудной железы или поджелудочной железы;
3. синдром Золлингера-Эллисона: пернициозная анемия; хроническая почечная недостаточность; псевдогипопаратироидизм,
4. опухоли клеток системы APUD: карциноидный синдром;
5. алкогольный цирроз; пациенты с панкреатитом и тироидитом
6. Повышение может наблюдаться при беременности-и доброкачественных заболеваниях легких.
7. Кальцитонин может также вырабатываться многими раковыми опухолями, особенно имеющими
8. нейро-эндокринную природу.

 

3. Костный фермент щелочной фосфатазы (остаза)^[1] – показатель состояния костной ткани.

 

Показания к назначению исследования:

• Диагностика обменных заболеваний кости.
• Контроль эффективности лечения остеопороза.

 

Повышение активности остазы:

• Патология костной ткани (с повышением активности остеобластов или распадом костной ткани): болезнь Педжета (деформирующий остеит), остеомаляция, болезнь Гоше с резорбцией костей.
• Гиперпаратиреоз.
• Рахит.
• Заживление переломов.
• Остеосаркомы и метастазы злокачественных опухолей в кости.
• Нарушения питания (недостаток кальция и фосфатов в пище).
• Физиологическое: у недоношенных, у детей в период быстрого роста, у женщин в последнем триместре беременности и после менопаузы.

 

Снижение активности остазы:

• Гипотиреоз.
• Наследственная гипофосфатаземия (рецессивное аутосомальное заболевание, характеризующееся нарушением кальцификации кости).
• Нарушения роста кости (ахондроплазия, дефицит аскорбиновой кислоты).
• Недостаток цинка и магния в пище

 

4. Маркер формирования костного матрикса (Total P1NP) ^[1]

Это маркер активности метаболизма костной ткани в организме человека. Костный матрикс представляет собой систему, состоящую на 90% из коллагена I типа, который образуется из проколлагена I типа, синтезирующегося фибробластами и остеобластами.

Total P1NP высвобождается в межклеточное пространство и кровоток в процессе образования коллагена I типа и встраивания его в матрикс кости, отражая таким образом активность формирования костной ткани.

 

Основные показания к назначению анализа:

• Оценка эффективности анаболической терапии остеопороза.
• Оценка эффективности антирезорбтивной терапии остеопороза.
• Оценка эффективности терапии других видов патологии костной ткани.

 

Повышенный уровень

• Остеопороз.
• Сенильный остеопороз.
• Остеомаляция
• Несовершенный остеогенез.
• Болезнь Педжета.
• Почечная остеодистрофия.
• Метастатические поражения костной ткани.

Интерферирующие факторы: интерпретацию результатов у пациентов с нарушенной функцией почек следует проводить с осторожностью, поскольку может происходить снижение экскреции маркера с мочой и, следовательно, увеличение его уровня в сыворотке.

Референсные значения^[5]:

пол	возраст	нг/мл
женщины	20-30 лет	25-90
женщины	30-40 лет	15-80
женщины	40-50 лет	15-60
мужчины	50-70 лет	15-75
мужчины	20-25 лет	15-115
мужчины	25-70 лет	15-80
оба пола	>70 лет	15-115

Маркеры костной резорбции

1. Продукты распада коллагена пиридинолина, дезоксипиридинолина (ДПИД)^[3]

Основной материал поперечных связей коллагена в костях.

 

Пиридиновые перекрестные связи — специфические компоненты зрелого коллагена. Они образованы остатками лизина или гидроксилизина на соседних волокнах коллагена. Эти перекрестные связи связывают молекулы коллагена как матрикс.

Повышенные количества пиридиновых перекрестных связей коллагена в моче отражают разрушение коллагена скелета. Они являются чувствительным и специфичным маркером происходящей резорбции кости без образования костной ткани. Используются при наблюдении за течением болезни или эффективностью лечения.

Пиридинолин (гидроксилизилпиридинолин) обнаружен в хряще и кости, тогда как дезоксипиридинолин (лизилпиридинолин) обнаружен в кости и дентине, но не в коже.

 

Референсные значения:

Пиридинолин

Взрослые, мужчины: 20-61 нмоль/ммоль креатинина

Женщины, пременопауза: 22-89 нмоль/ммоль креатинина

Дезоксипиридинолин

Взрослые, мужчины: 4-19 нмоль/ммоль креатинина

Женщины, пременопауза: 4-21 нмоль/ммоль креатинина

 

Повышение уровня ДПИД:

1. Остеопороз,
2. первичный гиперпаратиреоидизм,
3. гипертиреоидизм,
4. болезнь Педжета,
5. метастазы в кости

 

Понижение уровня ДПИД: успешное лечение указанных заболеваний и синдромов

 

2. Beta-Cross laps (С-концевые телопептиды коллагена I типа, продукт деградации коллагена в результате костной резорбции^[5],[6]

Органический матрикс костной ткани на 90 % состоит из коллагена I типа, который синтезируется остеобластами и обеспечивает прочность основного материала костей. Коллаген I типа состоит из трех аминокислотных цепочек, переплетенных в виде палочковидной спирали, и содержит С-(карбокси-) и N-(амино)терминальные фрагменты. При разрушении костной ткани в результате протеолиза от коллагена отщепляются молекулярные фрагменты, в том числе С-телопептид. В состав С-терминального пептида входит альфа-форма аспарагиновой кислоты, которая со временем превращается в бета-форму (бета-Crosslaps). При резорбции костной ткани бета-Crosslaps поступает в кровь и служит маркером деградации зрелого коллагена I типа.

Костная ткань постоянно ремоделируется – происходит резорбция, обусловленная действием остеокластов, и формирование нового матрикса за счет остеобластов. Данные процессы тесно связаны с обменом кальция и уровнем гормонов. Метаболизм костной ткани зависит от паратгормона, гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников и половых желез. Наиболее распространены патологические изменения костной ткани у женщин в постменопаузальном периоде, связанные с недостатком эстрогенов. Преобладание процессов резорбции приводит к остеопении (снижении плотности костей), которая прогрессирует и переходит в остеопороз.

Потеря костной ткани у женщин в постменопаузе может быть замедлена или предотвращена применением гормональной терапии или бифосфонатов, которые угнетают резорбцию костей.

По биохимическим показателям ремоделирования костной ткани можно оценить патологические процессы и спрогнозировать их дальнейшее течение.

Высокие концентрации С-телопептида и других маркеров формирования костной ткани свидетельствуют о ее активном ремоделировании, что часто наблюдается у женщин в период менопаузы. Показатель бета-Crosslaps позволяет контролировать эффективность проводимой антирезорбтивной терапии без инструментальных исследований. Изменения в метаболизме костной ткани и снижение уровня бета-Crosslaps можно наблюдать через 3 месяца после начала лечения, в то время как денситометрическая плотность кости увеличивается только через 12-24 месяца.

Результаты теста должны интерпретироваться с учетом данных клинических, лабораторных и инструментальных исследований и оцениваться в динамике.

 

Референсные значения (нг/мл):

• женщины

Меньше 55 лет < 0,573 нг/мл

Больше 55 лет < 1,008 нг/мл

• мужчины

Меньше 50 лет <  0,584 нг/мл

50-70 лет <  0,704 нг/мл

Больше 70  лет < 0,854 нг/мл

Результаты должны оцениваться с учетом показателей резорбции и ремоделирования костной ткани в динамике. Снижение концентрации бета-Crosslaps на 25 % и более от исходного уровня через 3-6 месяцев после начала лечения свидетельствует об эффективности антирезорбтивной терапии.

Отсутствие изменения уровня бета-Crosslaps может указывать на неэффективность терапии.

Причины повышения уровня бета-Crosslaps:

1. остеопороз;
2. остеопения;
3. болезнь Педжета (деформирующий остеит);
4. гиперпаратиреоз (гиперфункция паращитовидных желез);
5. гипертиреоз;
6. множественная миелома;
7. метастазы в кости;
8. хроническая почечная недостаточность

Маркеры состояния обмена

1. Паратгормон (ПТГ)^[1]. Оказывает регулирующее влияние на ремоделирование костной ткани, имея точками приложения своего действия кость, почки, желудочно-кишечный тракт (в присутствии витамина D3 паратгормон усиливает всасывание кальция). Главным показанием к исследованию ПТГ является наличие гиперкальциемии или пониженное содержание фосфора в крови. При постменопаузальном ОП уровень ПТГ чаще нормальный или пониженный, а при сенильном и стероидном ОП, наоборот, – немного повышен.

Референсные значения^[3]:

Взрослые: 8-24 нг/л

 

Повышение уровня паратгормона

1. Первичный гиперпаратиреоз (гиперплазия паращитовидных желез, рак паращитовидных желез, множественная эндокринная неоплазия I и 2 типа).
2. Вторичный гиперпаратиреоз (хроническая почечная недостаточность, гиповитаминоз D, рахит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона).
3. Третичный гиперпаратиреоз (автономия).
4. Синдром Золлингера — Эллисона Псевдогипопаратиреоз (периферическая резистентность).

 

Снижение уровня паратгормона

1. Первичный гипопаратиреоз.
2. Вторичный гипопаратиреоз (осложнение хирургического лечения заболеваний щитовидной железы, гипомагниемия, гипервитаминоз D, саркоидоз).
3. Активный остеолиз.

 

2. Кальций^[1]. При первичном ОП уровень кальция в крови, как правило, в пределах нормы, хотя имеются отдельные сообщения о тенденции к его повышению при постменопаузальном ОП с высоким показателем костного обмена. Гиперкальциемия возможна у больных сенильным ОП при длительной иммобилизации после перелома шейки бедра. При первичном ОП гиперкальциурия характерна для тех его вариантов, которые характеризуются повышенным костным обменом.

 

В крови кальций содержится в трёх формах:

1) ионизированного (свободного) кальция, который физиологически активен;

2) кальция комплексированного с анионами — лактатом, фосфатом, бикарбонатом, цитратом;

3) кальция, связанного с белками — преимущественно альбумином

 

Референтные пределы для ионизированного кальция^[3]:

18-60 лет: 4,60 — 5,08 мг/100 мл х 0,25 [ 1.15 — 1,27 ммоль/л]

60-90 лет: 4.64-5,16 мг/100 мл х 0,25  [1.16- 1,29 ммоль/л]

>90лет: 4,85-5.28 мг/100 мл х 0,25   [1,12-1,32 ммоль/л]

 

Референтные пределы для общего кальция^[3]:

Взрослые, 18-60 лет: 8,6-10,0 мг/100 мл  [ 2,15-2,50 ммоль/л]

60-90 лет: 8,8-10,2 мг/100 мл [2,20-2,55 ммоль/л]

>90 лет: 8,2-9,6 мг/100 мл [2.05-2.40 ммоль/л]

 

 

Повышение уровня кальция (гиперкальциемия)^[3]:

1. Первичный и третичный гиперпаратиреоз. злокачественные опухоли с поражением костей (особенно метастазы рака молочной железы, легкого, почек: множественная миелома, лимфомы и лейкозы),
2. Злокачественные опухоли без поражения костей ( особенно плоскосклеточный рак легкого и рак почки), злокачественные опухоли пищевода, поджелудочной железы, мочевого пузыря, печени; истинная полицитемия, феохромоцитома (сочетающаяся с гиперплазией паращитовидных желез), саркоидоз.
3. интоксикация виамином Д,
4. молочно-щелочной синдром,
5. болезнь Педжета с ограничением подвижности,
6. тиреотоксикоз,
7. акромегалия,
8. диуретическая фаза острого канальцевого некроза,
9.  «идиопатическая» гиперкальциемия у детей,
10.  дегидратация (например, при рвоте, поносе, приеме алкоголя),
11. семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, ятрогенная гиперкальциемия

 

Понижение уровня кальция (гипокальциемия)^[3]:

1. Идиопатический, хирургический или врожденный гипопаратиреоз;
2. псевдогипопаратиреоз;
3. дефицит витамина Д (особенно при мальабсорбции);
4. ХПН,
5. дефицит магния,
6. длительная терапия противосудорожными средствами,
7. острый панкреатит,
8. гиперфосфатемия,
9. массивные гемотрансфузии
10. лепра,
11. гипофункция передней доли гипофиза,
12. цистиноз,
13. остеомаляция (при прогрессировании).
14. поражение проксимальных и дистальных почечных канальцев, алкоголизм, цирроз печени.
15. Гипоальбуминемия
16. недоношенность,
17. неадекватное питание.

 

3. Фосфор^[1]. При первичном ОП уровень фосфора в крови в большинстве случаев нормальный. Тенденция к его снижению отмечена у пожилых людей при сочетании ОП с остеомаляцией (остеопоромаляция). Для оценки почечной реабсорбции фосфора определяют его концентрацию в утренней моче.

 

Референсные значения^[3]:
Мужчины > 60 лет: 2,3-3.7 мг/100 мл х 0,323 [ 0.74-1,20 ммоль/л]

Женщины > 60 лет: 2,8 — 4,1 мг/100 мл х 0,323 [0,90-1,32 ммоль/л]
Повышение уровня^[3]: 

1. Остеолитические метастатические опухоли костей,
2. миелогенная лейкемия
3. саркоидоз,
4. молочно-щелочной синдром,
5. интоксикация витамином Д,
6. заживление переломов,
7. почечная недостаточность,
8. гипопаратироидизм
9. псевдогипопаратироидизм,
10. сахарный диабет с кетозом,
11. злокачественная гиперпирексия после анестезии,
12. акромегалия,
13. портальный цирроз.
14. легочная эмболия,
15. молочно-кислый ацидоз,
16. дыхательный ацидоз.

 

Понижение уровня^[3]: 

1. Остеомаляция,
2. стеаторрея,
3. почечный канальцевый ацидоз,
4. дефицит гормона роста,
5. острый алкоголизм
6. граммотрицательная бактериальная септицемия,
7. гипокалиемия
8. семейный гипофосфатемический рахит,
9. дефицит витамина Д,
10. тяжелое нарушение питания,
11. малабсорбция.
12. Тяжелый понос, рвота,
13. первичный гиперпаратироидизм,
14. опухоли, вырабатывающие паратироидный гормон,
15. семейная гипокальциурическая гиперкальциемия
16. тяжелая гиперкальциемия любого происхождения
17. острая подагра,
18. отравление салицилатами,
19. инфекции дыхательного аппарата,
20. лечение сахаристо диабета (гиперинсулинемия)
21. респираторный алкалоз,
22. остеобластические метастазы рака,
23. почечные канальцевые дефекты (например, синдром Фанкони),
24. диуретическая фаза тяжелых ожогов

 

4. Витамин D общий^[1]. Показатель, отражающий статус витамина D в организме. 25(OH)D – основной метаболит витамина D, присутствующий в крови. Уровень 25(OH)D считается лучшим индикатором статуса витамина D в организме и может варьировать, в зависимости от возраста (у пожилых людей чаще наблюдается снижение уровня), сезона (выше в конце лета, ниже зимой), характера принимаемой пищи, этнической и географической популяции, наблюдается снижение содержания в крови витамина D при беременности.

Рекомендации по интерпретации^[4]:

• 0 — 12 нг/мл  или <30 Нмоль/л — выраженный дефицит;
• 12 — 20 нг/мл    или 30-50 Нмоль/л — умеренный дефицит;
• >20 нг/мл   или  >50  Нмоль/л — достаточный уровень;
• > 50 нг/мл  или >125 Нмоль/л  — возможен токсический эффект.

 

Повышение значений^[3]:

1. интоксикация витамином D;
2. интенсивная эскпозиция к солнечному свету;

 

Снижение значений^[3]:

1. Нарушение всасывания,
2. пищевая остеомаляция,
3. стеаторея,
4. билиарный и портальный цирроз,
5. остеомаляция вследствие приема противосудорожных препаратов,
6. некоторые случаи почечной остеодистрофии,
7. кистозно-фиброзный остеит,
8. тиреотоксикоз,
9. недостаточность поджелудочной железы,
10. заболевания органов брюшной полости,
11. воспалительные заболевания кишечника, резекция кишечника,
12. рахит.

Дифференциальная диагностика метаболических остеопатий по показателям кальций-фосфорного обмена и маркерам костного метаболизма^[7]

Показатели	ПМО	Сенильный ОП	Стерои-дный ОП	Первичный Гиперпара- тиреоз	Вторичный гиперпа-ратиреоз	Остеомаляция	Костные метастазы	Миело-мная болезнь
Са в крови	↑ или Н	↓ или Н	↓ или Н	↑↑	↓ или Н	↓ или Н	↑ или Н	↑ или Н
Са в моче	↑ или Н	↑ или Н	↑ или Н	↑↑	↓	↓ или Н	↑ или Н	↑ или Н
Р в крови	Н	Н	↓ или Н	↓↓	↑	↓ или Н	↑ или Н	↑ или Н
ПТГ	↓ или Н	↑ или Н	↑ или Н	↑↑	↑↑	↑ или Н	↓ или Н	↓ или Н
25(ОН)D3	↓ или Н	↓ или Н	↓ или Н	↑	↓	↓	↓ или Н	Н
Общая щелоная фосфатаза в крови	↑ или Н	↓ или Н	↑ или Н	↑↑	↑↑ или Н	↑↑	↑	↑
Остеокальцин в крови	↑ или Н	↑ или Н	↓ или Н	↑↑	↑ или Н	↑ или Н	Н	↑
Белок Бенс- Джонса в моче и М- протеин в крови	Нет	Нет	Нет	Нет	Нет	Нет	Нет	Есть

Примечания: Н – норма, ↑ — повышен, ↑↑ — резко повышен, ↓ — понижен
(значения расположены в порядке убывания распространенности); Са –кальций, Р – фосфор

1. Ж.А. Климова, А.А. Зафт, В.Б. Зафт, Современная лабораторная диагностика остеопороза, Здоровье Украины, 10, 2014
2. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. — М.: Медицина, 2000
3. Энциклопедия клинических и лабораторных тестов, Перевод с англ. под редакцией В.В.Меньшикова, М.: Издательство «Лабинформ», — 1997.
4. Inst. Of Med., Food and Nutr. Board, USA, 2010
5. Markus J Seibel. Biochemical Markers of Bone Turnover Part I: Biochemistry and Variability. Clin Biochem Rev. 2005 November; 26(4): 97–122
6. Markus J Seibel. Biochemical Markers of Bone Turnover Part II: Clinical Applications in the Management of Osteoporosis. Clin Biochem Rev. 2006 August; 27(3): 123-138.
7. КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗ, МЗ Республики Казахстан, 2013
ALPD-RU-NP-00010-DOK